En 1984, Jean Aicardi et Françoise Goutières, deux neuropédiatres français, ont décrit une maladie génétique du cerveau débutant dans l’enfance imitant les caractéristiques des infections virales dont souffrent les enfants dans l’utérus.

Les indicateurs cliniques de cette maladie, maintenant connue comme le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) comprennent:

• L’accumulation de calcium (calcification) dans le cerveau, mieux observé par scanner
• Des modifications dans la substance blanche du cerveau et la moelle épinière, mieux observé par IRM
• Des taux élevés de globules blancs, d’interféron-alpha et de ptérines (protéines produites par l’organisme pour combattre une infection virale) dans le liquide céphalorachidien (pouvant être testé par ponction lombaire)
• Des lésions distinctives ressemblant à des engelures sur les mains et les pieds, généralement plus graves dans le froid

Génétique

Le syndrome d’Aicardi-Goutières syndrome est habituellement une maladie génétique héréditaire avec une transmission de type autosomique récessive. Cela signifie que pour un couple avec un enfant atteint, il y a un 1 risque sur 4 d’avoir un enfant malade à chaque grossesse. Trois cas ont été répertoriés avec une transmission de type «nouveau dominant». Dans ces rares cas, le risque de récidive est très faible.

Sources :
Dr, Adeline Vanderver
Program Director of the Leucodystrophy Center of Excellence
Children’s Hospital of Philadelphia
Philadelphia, PA 19104 – USA
Mars 2018

Recommandations préventives pour le syndrome d’Aicardi Goutieres (AGS)

Le syndrome d’Aicardi Goutieres (AGS) est un trouble génétiquement hétérogène qui peut être causé par des mutations dans une série de genes, ayant pour effet final de réguler à la hausse la voie de l’interféron (IFN) et le système immunitaire inné. Pour certains génotypes (TREX1, RNASEH2A, B, C et SAMHD1), on suppose que l’accumulation de rétroéléments endogènes, due à la déficience des protéines AGS, déclenche les mécanismes de détection des ARN ou des ADN endogènes, et l’activation de l’IFN en aval. Pour d’autres génotypes (IFIH1 et ADAR1), on pense que l’activation directe de l’IFN se produit.

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour AGS, mais des essais cliniques sont prévus.

Cependant, beaucoup peut être fait aujourd’hui pour la gestion symptomatique du syndrome d’Aicardi Goutieres. En plus des recommandations spécifiques faites au patient, ci-dessus, une attention particulière doit être portée aux complications médicales suivantes :

Encéphalopathie / irritabilité et sommeil : De nombreux enfants atteints d’AGS souffrent d’une irritabilité importante. Dans certains cas, il peut être utile de prendre des médicaments pour remédier à ce problème, en favorisant par exemple la qualité du sommeil et donc la possibilité de dormir. Parmi les médicaments précédemment essayés avec succès dans notre population de patients, en particulier au coucher, figurent la mélatonine, le clonazépam et la guanfacine. Ceux-ci doivent être soigneusement dosés pour minimiser la sédation et la somnolence diurne. En outre, l’irritabilité peut diminuer avec le temps et, lorsqu’ils ne sont plus nécessaires, ces médicaments doivent être sevrés pour éviter les complications de la polypharmacie. Les patients atteints du syndrome d’Aicardi Goutieres peuvent développer une apnée du sommeil (obstructive et ou centrale) et cette complication doit être recherchée dans les antécédents médicaux.

Affections fébriles aseptiques récurrentes : Les patients atteints du syndrome d’Aicardi Goutieres peuvent présenter des épisodes de fièvre récurrents, parfois associés à une irritabilité accrue, des éruptions cutanées et même, à l’occasion, une augmentation du nombre de globules blancs dans le liquide céphalorachidien. Dans la plupart des cas, ces affections fébriles ne sont pas associées à une maladie virale ou bactérienne provoquante, mais il faut tout de même s’assurer que ce ne soit pas le cas.

Yeux : Le glaucome est une complication connue du syndrome AGS et devrait être recherché lors des évaluations ophtalmologiques annuelles. La diminution des clignements dus à une encéphalopathie doit être recherchée pour un traitement avec des larmes artificielles afin de prévenir les lésions cornéennes. La perte de vision liée à une lésion cérébrale doit être envisagée (cécité visuelle corticale) et gérée dans un environnement de rééducation.

Dentaire : Une résorption des racines dentaires et une inflammation gingivale ont été observées dans le syndrome AGS, en particulier dans les cas associés à IFIH1 ; des soins dentaires réguliers sont recommandés tous les 3 mois.

Déglutition : Les patients atteints du syndrome AGS auront souvent des problèmes de déglutition. Une surveillance attentive du risque d’aspiration et la gestion de l’hypersalivation doivent être envisagées.

Respiratoire : Les enfants atteints du syndrome AGS peuvent avoir des complications respiratoires liées à leur lésion cérébrale sous-jacente. Un vaccin annuel contre la grippe doit être envisagé chez tous les patients atteints du syndrome AGS. Les patients doivent être suivis par un pneumologue au moins une fois par an.

Cardiaque : Occasionnellement, certains patients auront un cœur dilaté pour des raisons qui ne sont pas entièrement comprises, mais qui pourraient être liées à une lésion immunitaire du muscle cardiaque. D’autres patients peuvent avoir d’autres types de changements cardiaques et valvulaires inflammatoires. Cette complication potentiellement grave doit être suivie chaque année par un cardiologue. De plus, certaines personnes, en particulier celles qui présentent des variants de IFIH1, peuvent être sensibles à l’hypertension pulmonaire. Cette complication doit être recherchée sur les échocardiogrammes et les électrocardiogrammes annuels.

Nutrition : Une nutrition alternative par sonde gastriques (G) est souvent nécessaire chez les patients atteints du syndrome AGS. Il n’existe aucun besoin alimentaire particulier, bien que dans de rares cas, une maladie inflammatoire de l’intestin puisse compliquer la satisfaction des besoins nutritionnels.

Les maladies gastro-intestinales sont courantes dans les cas du syndrome AGS et peuvent inclure un reflux. Celui-ci qui est souvent diagnostiqué en bas âge et est souvent imputé initialement à l’irritabilité extrême observée chez les patients souffrant du syndrome AGS. D’autre part, les patients souffrent souvent de constipation et l’utilisation de polyéthylèneglycol (Miralax), qui peut être ajustée pour produire des selles molles chaque jour, constitue une première approche en vente libre. Plus rarement, les personnes atteintes du syndrome AGS peuvent avoir une maladie intestinale inflammatoire, cette possibilité doit être envisagée chez les patients ayant des selles sanglantes.

Beaucoup de personnes atteintes du syndrome AGS peuvent avoir des niveaux modérément élevés d’aspartate transaminase (AST), d’alanine aminotransférase (ALT), ou de gamma-GT (GGT). Dans de nombreux cas, ceux-ci sont stables et sans aucune manifestation clinique. Certains patients gravement atteints présenteront un trouble semblable à une hépatite auto-immune. Les patients atteints du syndrome AGS doivent être suivis annuellement par un gastro-entérologue, et des examens de laboratoire des paramètres liés au foie doivent être envisagés.

Système endocrinien : Les patients atteints du syndrome AGS peuvent développer une maladie thyroïdienne, un test annuel de la thyroïde est donc recommandé. Plus rarement, certains patients peuvent développer un diabète ou un diabète insipide. Des symptômes tels qu’une augmentation de la miction et une déshydratation récurrente doivent être surveillés.

Hématologique : Certains patients atteints du syndrome AGS auront un faible nombre de plaquettes et une anémie, généralement chez les nouveau-nés. Cela peut être associé à une hépatosplénomégalie. Cette complication ne persiste généralement pas. Cependant, dans certains cas, une anémie, une thrombocytopénie ou une leucopénie peuvent survenir plus tard et, en cas de survenue de symptômes évocateurs, une numération globulaire complète est indiquée.

Orthopédie : Les enfants touchés par le syndrome d’AGS peuvent parfois développer une maladie articulaire auto-immune et des contractures. Ces conditions doivent être gérées en consultation avec un rhumatologue. Plus généralement, les lésions articulaires surviennent lors d’une complication tardive de la spasticité et de la dystonie. Un examen clinique filmé des hanches est recommandé chaque année pour évaluer la subluxation / luxation de la hanche. La scoliose doit être évaluée conformément à ce que suggère l’examen clinique. La réparation d’une luxation de la hanche et d’une scoliose doivent être envisagées dans le contexte de la santé globale de l’enfant, et doit tenir compte du fait que les enfants atteints du syndrome AGS peuvent vivre pendant de nombreuses années. Une diminution de la mobilité et la prise de multiples médicaments peuvent également entraîner une ostéopénie. Des mesures de la vitamine D et du calcium avec une compensation appropriée doivent être envisagées au moins annuellement.

Peau : Les manifestations cutanées peuvent être un aspect douloureux du syndrome AGS. Dans la mesure du possible, il faut prévenir les engelures en minimisant l’exposition au froid et à la pression. Il existe peu d’options thérapeutiques efficaces pour les complications cutanées liées à l’AGS. À l’occasion, des manifestations cutanées plus graves et plus étendues peuvent être observées, telles que la panniculite ou des éruptions cutanées étendues. Celles-ci peuvent être très inconfortables et doivent être prises en charge par un dermatologue ou un rhumatologue.

Spasticité / Dystonie : Les patients atteints du syndrome AGS peuvent présenter des déficiences motrices complexes, notamment de spasticité et de dystonie, et peuvent bénéficier d’une approche médicale de ces symptômes pour améliorer leur confort, leur état fonctionnel ou leur positionnement. Le baclofène et le trihexiphénidyle sont au nombre des médicaments utilisés de manière sûre et efficace dans le traitement de l’AGS. Certains parents ont signalé un déclin de la fonction motrice après l’utilisation de la toxine botulique et d’autres enfants l’ont très bien tolérée. Si le botox n’est pas utilisé, cela n’empêche pas l’utilisation de phénol sur les muscles les plus gros des membres inférieurs pour améliorer le confort et la fonction motrice.

Crises convulsives : Les crises convulsives sont généralement faciles à maîtriser et assez rares dans AGS. Les patients atteints du syndrome AGS présentent de nombreuses anomalies non épileptiques associées à une lésion des noyaux gris centraux et, si possible, les événements doivent être caractérisés avec une surveillance par électroencéphalogramme (EEG) avant le traitement par anticonvulsivants.

Dysfonctionnement autonome : Au fil du temps, de nombreux patients atteints du syndrome AGS développeront un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Cela peut inclure des épisodes de transpiration, une accélération de la fréquence cardiaque, une respiration difficile et des changements de température. Cela peut également affecter la coloration des extrémités (alternance de décoloration rouge et violacée) ou des changements de température des mains et des pieds. Certains médicaments peuvent être utilisés pour limiter ces événements s’ils perturbent la qualité de vie de l’individu.

Retard de développement : Les patients atteints du syndrome AGS auront souvent un retard de développement sévère. Néanmoins, il convient de veiller à ne pas sous-estimer les capacités d’un enfant atteint du syndrome AGS et de prendre des mesures de rééducation telles que des évaluations de communication évolutives et des évaluations régulières dans une équipe de réadaptation multidisciplinaire.

Système neurologique : En plus de ce qui précède, les personnes atteintes du syndrome AGS associé à SAMHD1 courent un risque de maladie de Moyamoya et de vascularite des gros vaisseaux. Une IRM annuelle du cerveau avec angiographie par résonance magnétique (ARM) est recommandée dans ce sous-groupe d’individus.