Hypomyélinisantes

Les leucodystrophies hypomyélinisantes sont des maladies de la substance blanche caractérisées par un déficit permanent de myéline au niveau du cerveau.

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La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), ainsi nommée en référence aux deux médecins allemands ayant décrit la maladie pour la première fois, est une condition rare causée par des mutations du gène responsable de la fabrication de la protéine protéolipide 1 (PLP1, anciennement appelée PLP), la protéine principale de la myéline du système nerveux central.

 

Génétique de la PMD

Deux aspects principaux de la maladie sont importants pour comprendre la maladie. Le premier est la génétique de la PMD et le second est lié à l'effet des mutations PLP1 sur le système nerveux.

Les maladies génétiques telles que la PMD surviennent lorsqu’un une modification ou une mutation du matériel de base de l’organisme. Ce matériel de base, appelé les gènes, code pour les protéines qui composent une grande partie du corps et contrôlent la façon dont il fonctionne. La plupart des gènes se présentent en paires. Le gène d’une paire provient de la mère et l’autre du père. Parmi les dizaines de milliers de paires de gènes, une paire pourra parfois être modifiée ou mutée. La mutation peut être héritée des parents ou peut surgir de façon spontanée. Un gène muté peut parfois ne pas poser de problèmes. D’autres fois, le gène muté causera une maladie génétique comme la PMD. Les gènes sont portés par des chromosomes. Le chromosome peut être considéré comme une bibliothèque et le gène comme un livre de la bibliothèque. Les bases d’ADN (acide désoxyribonucléique) sont les produits chimiques entrant dans la composition des gènes et sont comme les lettres d’un livre. L'information génétique est stockée et transmise de génération en génération sous la forme de séquences d'ADN. Il existe 46 chromosomes chez l’homme. Les chromosomes se présentent en 23 paires, les 22 premières paires sont identiques chez les hommes et les femmes. La dernière paire représente les chromosomes sexuels : les femmes possèdent deux chromosomes X alors que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y.

 Le gène de la PMD étant localisé sur le chromosome X, la maladie affecte typiquement seulement des garçons ou des hommes d’une famille. On parle de transmission liée à l’X. Rappelez-vous que les femmes possèdent deux chromosomes X tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Si un gène sur le chromosome X ne fonctionne pas correctement, les hommes seront touchés plus souvent que les femmes puisque les femmes ont probablement une copie normale du gène sur l'autre chromosome X qui compense habituellement le chromosome X défectueux. Les femmes portant le gène de la PMD ne sont donc pas typiquement affectées puisque le gène PLP1 sur l'autre chromosome X est normal.

Les hommes avec une PMD ne peuvent généralement pas avoir d’enfants, c’est pourquoi la maladie est habituellement transmise par les femmes qui sont dites porteuses de la mutation PMD. Les femmes portant le gène PMD ont 1 chance sur 2 de le transmettre à leurs fils et à leurs filles. Cette chance est identique pour chaque grossesse. Ce qui arrive lors d’une grossesse n’a aucune influence sur la grossesse suivante. Les fils héritant du gène seront affectés tandis que les filles seront des porteuses. Si une fille n'hérite pas du gène PMD, elle ne passera pas la PMD à ses enfants. Les femmes porteuses développent rarement des problèmes neurologiques. Chez les femmes dont les hommes de la famille ont des symptômes relativement modérés de la maladie, il y a un risque.

 L'autre aspect important de la PMD est de comprendre comment les différentes mutations perturbent la fonction cellulaire. Les principaux types de mutations sont : 1) les duplications PLP1, 2) les mutations ponctuelles et 3) les mutations nulles.

 La duplication PLP1

Depuis la découverte révélant que les mutations PLP1 entraînent la PMD en 1989, il a été établi que la plupart des PMD sont dues à des duplications (ou plus rarement à des triplications ou même quintuplations) du gène PLP1 entier. Les duplications représentent environ 50 à 75 % des familles avec une PMD. Nous pensons actuellement que la duplication a pour conséquence un surplus de fabrication de protéine protéolipide 1. Cette PLP1 en excès est toxique pour les cellules (appelées les oligodendrocytes) fabriquant de la myéline, substance qui entoure les fibres nerveuses. De nombreuses différences en termes de difficultés neurologiques peuvent exister entre les familles présentant  des duplications. Ces différences sont peut-être dues aux différences de taille de la duplication chez ces familles. Nous pensons que les membres d’une même famille porteraient des duplications de même taille. Par contre, il s’avère qu’une grande différence au niveau des tailles des duplications et de leurs points de cassure (c’est-à-dire le début et la fin de la zone dupliquée du chromosome) existe entre familles différentes. Les plus petites duplications connues tournent autour de 100 000 bases d'ADN, la plus importante mise en évidence à ce jour est de plus de 5 millions de bases. Le gène PLP1 mesure environ 30 000 bases de long. D'autres facteurs pouvant expliquer les différences de sévérité entre les familles seraient l’existence d’autres gènes inconnus également dupliqués et de gènes situés avant ou après le gène PLP1 sur le chromosome X et mutés par la duplication. Davantage de travaux de recherche sont nécessaires pour comprendre cette variabilité entre les familles (et même à l’intérieur de familles) touchées par la PMD.

 

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L’hypomyélinisation est un groupe hétérogène de maladies génétiques héréditaires. La maladie avec hypomyélinisation la plus connue est la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. En 2005, une nouvelle maladie hypomyélinisante a été décrite où un autre symptôme, l’hypodontie (absence de dents et apparition retardée de dents), a été constaté de façon importante chez les jeunes enfants. Plus tard, on a observé que le développement de la puberté chez les adolescents ne débutait pas de façon normale. La maladie a alors été nommée syndrome 4H pour hypomyélinisation, hypodontie et hypogonadisme hypogonadotropique. En 2011, des équipes de recherche Canadiennes et Japonaises ont identifié deux gènes responsables du syndrome 4H, POLR3A et POLR3B.

Dans l’intervalle, il est devenu clair que tous les patients ne rassemblaient pas les 4 symptômes en même temps. Certains patients montraient seulement une hypomyélinisation, d’autres une hypomyélinisation associée à  une puberté retardée voire absente, d’autres encore montraient tous les symptômes y compris le développement anormal de la dentition. Chez de nombreux patients, les autres symptômes importants comprennent une détérioration suite à des infections mineures, des problèmes de croissance et une myopie. La présence de dents à la naissance concerne 20% des enfants avec le syndrome 4H. Les problèmes d’apparition de dents nécessitent parfois des opérations dentaires.

Les symptômes neurologiques sont généralement évidents très tôt et de nombreux enfants consultent vers l’âge de 2-3 ans pour des problèmes d’équilibre pendant la marche et un développement modérément retardé. De façon exceptionnelle, certains enfants n’apprennent jamais à marcher sans aide. Une motricité fine est meilleure qu’une motricité grossière. Les troubles de la parole sont également fréquents et de nombreux enfants ont des difficultés à prononcer certains sons. La plupart des enfants ont besoin d'une éducation spécialisée car ils ont des difficultés d'apprentissage légères à modérées. Chez la plupart, les symptômes neurologiques se détériorent dans la deuxième décennie. La marche devient plus difficile et ils ont besoin d'un déambulateur à roues ou d’un fauteuil roulant. Beaucoup deviennent complètement dépendants du fauteuil roulant à l'adolescence. Parler et avaler devient plus difficile et la vision se détériore. Souvent, la spasticité n’est pas trop importante. Peu à peu, toutes les fonctions motrices sont perdues et les patients communiquent avec des mouvements oculaires ou de la tête. L'espérance de vie est réduite chez de nombreux patients. D'autres patients ont une évolution de la maladie beaucoup plus stable et  montrent seulement une détérioration modérée voire pas de détérioration. À l'heure actuelle, nous ne pouvons pas prédire l'évolution de la maladie chez les jeunes enfants. S’il existe une détérioration, elle continue en général à un rythme lent.

Dr Nicole Wolf, VU University Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas