Les types de leucodystrophie



Peroxysomales



Les leucodystrophies appartenant au groupe des maladies peroxysomales représentent des maladies génétiques caractérisées par un dysfonctionnement des enzymes du peroxysome.

Le peroxysome est une structure spécialisée de la cellule dépourvue de génome et chargée de la détoxification de la cellule en particulier de la dégradation des acides gras à très longue chaîne.

Le mauvais fonctionnement des peroxysomes conduit à l’accumulation de certaines molécules dans les cellules, accumulation pouvant être à l’origine de la maladie.

Dans ce groupe de maladie, on retrouve:

Lysosomales



Les leucodystrophies appartenant au groupe des maladies lysosomales représentent des maladies génétiques caractérisées par un dysfonctionnement des enzymes du lysosome.

Le lysosome est une structure spécialisée de la cellule contenant de nombreuses enzymes et ayant pour fonction la dégradation et le recyclage des nutriments.

Lorsque le lysosome ne fonctionne pas correctement, les cellules accumulent certains de ces nutriments ce qui peut être à l’origine de la maladie.

Deux leucodystrophies appartiennent à ce groupe de maladies:

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie neurodégénérative due au déficit d'une enzyme lysosomale appelée arylsulfatase A. Elle peut débuter dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte et se caractérise par une démyélinisation rapide du système nerveux central et périphérique associée à une accumulation de sulfatides dans le cerveau et les reins.

La leucodystrophie métachromatique est une maladie héréditaire transmise sur le mode autosomique récessif. Ainsi, pour un couple dont les membres sont tous les deux porteurs de la mutation, le risque d'avoir un enfant atteint (fille ou garçon) est de 25 % pour chaque grossesse.

On estime que cette maladie touche entre 1/45 000 enfants à la naissance.

En savoir plus :

La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes est une affection à transmission autosomique récessive, conséquence d’un déficit en galactosylcéramidase (ou galactocérébrosidase), enzyme lysosomale intervenant dans le catabolisme d’un constituant lipidique majeur de la myéline.

La fréquence semble de l’ordre de 1/150 000 naissances en France.

La maladie entraîne une démyélinisation du système nerveux central et périphérique. La disparition précoce des oligodendrocytes semble due à l’accumulation d’un métabolite cytotoxique (galactosylsphingosine ou « psychosine »).

Elle débute dans une majorité de cas durant la première année de vie et est rapidement progressive. Cependant, un début plus tardif, chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte, est possible, avec durée variable d’évolution.

Formes de la maladie

La forme infantile «classique» représente 85 à 90% des cas. Les symptômes initiaux sont une irritabilité croissante avec hypertonie et hyperesthésie, et signes de neuropathie périphérique. Ultérieurement, des crises hypertoniques avec opisthotonos sont fréquentes ; des crises convulsives peuvent apparaître. A un stade plus évolué apparaissent cécité et surdité, puis état végétatif et enfin hypotonie.

Dans les formes à début tardif, les premiers signes sont souvent des troubles de la marche (paraparésie spastique ou ataxie), une hémiplégie, une détérioration de la vision, avec ou sans neuropathie périphérique. La détérioration mentale est variable (généralement absente dans les formes de l’adulte).

Génétique

Le gène de la galactosylcéramidase, situé en 14q31, est identifié. Deux mutations sont plus fréquentes (65% des allèles en France).

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie reste néanmoins enzymatique (activité de la galactosylcéramidase).

Essais cliniques développés pour la maladie de Krabbe

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

Cavitaires



Les leucodystrophies cavitaires représentent un groupe hétérogène de leucodystrophies caractérisé par une atteinte diffuse de la substance blanche du cerveau associée à une dilatation reconnaissable à l’IRM.

Elles comprennent :

La maladie d'Alexander a été identifiée en 1949 sur des critères neuropathologiques, c'est-à-dire la présence de fibres de Rosenthal et la perte myélinique.

Formes de la maladie

La forme infantile (de la naissance à 2 ans) est la plus fréquente, elle se caractérise par un début précoce et une évolution sévère. Sa symptomatologie associe une mégalencéphalie progressive (parfois une hydrocéphalie), un retard du développement psychomoteur ou une régression, des signes pyramidaux, une ataxie et des crises convulsives. Le scanner et l'IRM évoquent le diagnostic en montrant des anomalies de la substance blanche avec une prédominance dans les régions frontales.

Les formes juvéniles débutent à l'âge scolaire et associent une paraplégie spastique et des signes bulbaires progressifs.

Les cas adultes sont hétérogènes et de diagnostic difficile. Cette pathologie rare, souvent considérée comme une leucodystrophie, est habituellement sporadique ; seuls quelques cas familiaux ont été rapportés.

Génétique et diagnostic

La découverte de fibres de Rosenthal chez la souris transgénique surexprimant la protéine GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) humaine, a conduit à rechercher des mutations du gène.

Plus de 20 mutations ont été identifiées dans la séquence codante de la GFAP. Il s'agit de mutations dominantes, apparues de novo.

Cependant un diagnostic prénatal semble souhaitable étant donné le risque de mosaïcisme germinal.

Traitement

Actuellement, le traitement est seulement symptomatique.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

La maladie de Canavan ou déficit en aspartoacylase est une maladie neurodégénérative de transmission autosomique récessive souvent fatale dans l'enfance.

Signes cliniques

Les patients sont normaux à la naissance et durant le premier mois de vie. L'hypotonie axiale et la macrocéphalie apparaissent vers le 2ème à 4ème mois dans la forme infantile, plus tardivement dans la forme juvénile. L'aggravation du tableau neurologique se poursuit : passage à la spasticité, position en opisthotonos, perte du contact, troubles du sommeil, cécité, convulsions.

La leucodystrophie est mise en évidence par les méthodes d'imagerie cérébrale.

Diagnostic

Le diagnostic est porté sur l'excrétion urinaire du N-acétylaspartate qui est 50 fois la normale. L'histopathologie montre la dégénérescence spongieuse.

Physiopathologie et génétique

L'aspartoacylase, enzyme qui assure la conversion du N-acétylaspartate en aspartate et acide acétique est déficitaire : cette enzyme est abondante dans la substance blanche mais peut aussi être dosée dans les fibroblastes en culture. L'aspartoacylase est située dans les oligodendrocytes - ce sont les cellules qui synthétisent la myéline -, le gène qui code pour cet enzyme est situé sur le bras court du chromosome 13. Il possède 6 exons qui s'étendent sur 29 kb ; la protéine, monomère de 55 kDa, possède 313 acides aminés.

Deux mutations ont été découvertes chez les juifs aschkénazes (A854G et C693A) ; elles sont à l'origine de 97% des cas observés dans cette population. D'autres mutations non liées à un effet fondateur ont été observées dans d'autres populations.

Le diagnostic prénatal est aisé par dosage du N-acétylaspartate dans le liquide amniotique ou, si la mutation est connue, par sa recherche dans les villosités choriales.

La physiopathologie est mal connue : le N-acétylaspartate qui s'accumule dans la substance blanche en raison du déficit enzymatique est spécifiquement synthétisé dans les neurones de la substance grise dans laquelle l'aspartoacylase est très peu active.

La fonction du N-acétylaspartate au niveau cérébral est primordiale tant au niveau de la pompe moléculaire d'eau pour les neurones myélinisés qu'en tant que donneur de groupe acétyl lors de la synthèse des lipides dans la myéline. Un programme de prévention dans les populations à risque est basé sur la recherche des hétérozygotes par étude des mutations citées ci-dessus.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

Une nouvelle entité clinico-IRM de leucodystrophie a été individualisée sous les termes de syndrome CACH (Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination) puis VWM (Vanishing White Matter).

Signes cliniques et génétique

Elle associe classiquement:

  1. un début entre l'âge de 2 et 5 ans par un syndrome cérébello-spastique, souvent révélé ou exacerbé par un traumatisme crânien bénin ou une infection virale banale, aboutissant au décès en moyenne après 5 à 10 ans d'évolution,
  2.  une atteinte diffuse de la substance blanche sus-tentorielle en IRM, d'aspect cavitaire,
  3. un mode de transmission récessif autosomique,
  4. un aspect neuropathologique de leucodystrophie orthochromatique cavitaire avec augmentation du nombre des oligodendrocytes prenant parfois un aspect spumeux.

Un total de 148 cas a été rapporté à ce jour.

L'implication dans l'étiologie de ce syndrome des cinq gènes codant chacun une des sous-unités du complexe d'initiation de la traduction eIF2B, dont le rôle est de réguler la synthèse protéique en cas de stress cellulaire, a permis d'en étendre ensuite le phénotype clinique.

Au sein de ces pathologies liées aux anomalies du gène eIF2B ont été ainsi décrites des formes de début infantile précoce (leucoencéphalopathie Cree), voire néonatale, associée à des signes extra-neurologiques, rapidement fatales, et de plus en plus fréquemment des formes juvéniles ou adultes (ovarioleucodystrophie), débutant par des troubles cognitifs ou comportementaux d'évolution plus lente.

La prévalence de ces maladies est inconnue.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la mise en évidence des mutations dont la grande majorité se situe dans le gène EIF2B5 . Un trouble de l'activité du facteur eIF2B (activité d'échange de guanine GEF) dans les lymphoblastes de patients semble avoir une valeur diagnostique.

Physiopathologie

La physiopathologie ferait intervenir un trouble de la maturation des astrocytes responsable d'une susceptibilité accrue de la substance blanche au stress cellulaire.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique en dehors de la « prévention » du stress cellulaire. Les corticoïdes se sont avérés parfois utiles en phase aiguë.

Le pronostic par rapport au niveau du handicap semble corrélé à l'âge de début de la maladie, les formes les plus précoces étant les plus sévères.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Encyclopédie Orphanet, Gene Reviews (anglais)

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une forme rare de leucodystrophie.

Signes cliniques

Les manifestations cliniques sont une ataxie à début précoce suivie de signes pyramidaux et d'une détérioration mentale d'évolution progressive.

La prévalence n'est pas connue, mais la maladie est plus fréquente dans les populations à forte consanguinité.

Ce syndrome est caractérisé par une mégalencéphalie se développant au cours de la première année de la vie.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) montre une atteinte sévère et précoce de la substance blanche bien que les manifestations neurologiques durant les premiers stades de la maladie soient relativement modérées. En addition d'un hypersignal diffus T2 de la substance blanche, l'IRM retrouve un hyposignal dense en T1 et en FLAIR (Fluide Atténuation Inversion Récupération) des kystes dans les lobes temporaux et dans les régions frontopariétales subcorticales.

Ces sévères anomalies neurologiques sont globalement concomitantes avec les signes cliniques qui sont plus modérés que ceux retrouvés dans d'autres formes de leucodystrophies de l'enfant.

Dans les stades plus avancés de la maladie, il apparaît lentement une détérioration cognitive qui contribue de façon significative à l'invalidité globale.

Des difficultés précoces d'apprentissage sont observées chez quelques patients dès les premières années de scolarité.

Génétique

La MLC est une maladie transmise sur un mode autosomique récessif. Des mutations dans le gène MLC1 (22q13.3), dont la fonction est encore inconnue, ont été identifiées dans des familles atteintes d'origines ethniques différentes. Certains patients ne sont pas porteurs de mutations MLC1 et il existe une hétérogénéité génétique parmi certaines fratries. Aucune thérapie spécifique n'existe pour la MLC.

Prise en charge de la maladie

La prise en charge repose sur la physiothérapie, la stimulation psychomotrice et le traitement des crises.

Source : Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

Hypomyélinisantes



Les leucodystrophies hypomyélinisantes sont des maladies de la substance blanche caractérisées par un déficit permanent de myéline au niveau du cerveau.

Dans cette catégorie se retrouvent:

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), ainsi nommée en référence aux deux médecins allemands ayant décrit la maladie pour la première fois, est une condition rare causée par des mutations du gène responsable de la fabrication de la protéine protéolipide 1 (PLP1, anciennement appelée PLP), la protéine principale de la myéline du système nerveux central.

 

Génétique de la PMD

Deux aspects principaux de la maladie sont importants pour comprendre la maladie. Le premier est la génétique de la PMD et le second est lié à l'effet des mutations PLP1 sur le système nerveux.

Les maladies génétiques telles que la PMD surviennent lorsqu’un une modification ou une mutation du matériel de base de l’organisme. Ce matériel de base, appelé les gènes, code pour les protéines qui composent une grande partie du corps et contrôlent la façon dont il fonctionne. La plupart des gènes se présentent en paires. Le gène d’une paire provient de la mère et l’autre du père. Parmi les dizaines de milliers de paires de gènes, une paire pourra parfois être modifiée ou mutée. La mutation peut être héritée des parents ou peut surgir de façon spontanée. Un gène muté peut parfois ne pas poser de problèmes. D’autres fois, le gène muté causera une maladie génétique comme la PMD. Les gènes sont portés par des chromosomes. Le chromosome peut être considéré comme une bibliothèque et le gène comme un livre de la bibliothèque. Les bases d’ADN (acide désoxyribonucléique) sont les produits chimiques entrant dans la composition des gènes et sont comme les lettres d’un livre. L'information génétique est stockée et transmise de génération en génération sous la forme de séquences d'ADN. Il existe 46 chromosomes chez l’homme. Les chromosomes se présentent en 23 paires, les 22 premières paires sont identiques chez les hommes et les femmes. La dernière paire représente les chromosomes sexuels : les femmes possèdent deux chromosomes X alors que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y.

 Le gène de la PMD étant localisé sur le chromosome X, la maladie affecte typiquement seulement des garçons ou des hommes d’une famille. On parle de transmission liée à l’X. Rappelez-vous que les femmes possèdent deux chromosomes X tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Si un gène sur le chromosome X ne fonctionne pas correctement, les hommes seront touchés plus souvent que les femmes puisque les femmes ont probablement une copie normale du gène sur l'autre chromosome X qui compense habituellement le chromosome X défectueux. Les femmes portant le gène de la PMD ne sont donc pas typiquement affectées puisque le gène PLP1 sur l'autre chromosome X est normal.

Les hommes avec une PMD ne peuvent généralement pas avoir d’enfants, c’est pourquoi la maladie est habituellement transmise par les femmes qui sont dites porteuses de la mutation PMD. Les femmes portant le gène PMD ont 1 chance sur 2 de le transmettre à leurs fils et à leurs filles. Cette chance est identique pour chaque grossesse. Ce qui arrive lors d’une grossesse n’a aucune influence sur la grossesse suivante. Les fils héritant du gène seront affectés tandis que les filles seront des porteuses. Si une fille n'hérite pas du gène PMD, elle ne passera pas la PMD à ses enfants. Les femmes porteuses développent rarement des problèmes neurologiques. Chez les femmes dont les hommes de la famille ont des symptômes relativement modérés de la maladie, il y a un risque.

 L'autre aspect important de la PMD est de comprendre comment les différentes mutations perturbent la fonction cellulaire. Les principaux types de mutations sont : 1) les duplications PLP1, 2) les mutations ponctuelles et 3) les mutations nulles.

 La duplication PLP1

Depuis la découverte révélant que les mutations PLP1 entraînent la PMD en 1989, il a été établi que la plupart des PMD sont dues à des duplications (ou plus rarement à des triplications ou même quintuplations) du gène PLP1 entier. Les duplications représentent environ 50 à 75 % des familles avec une PMD. Nous pensons actuellement que la duplication a pour conséquence un surplus de fabrication de protéine protéolipide 1. Cette PLP1 en excès est toxique pour les cellules (appelées les oligodendrocytes) fabriquant de la myéline, substance qui entoure les fibres nerveuses. De nombreuses différences en termes de difficultés neurologiques peuvent exister entre les familles présentant  des duplications. Ces différences sont peut-être dues aux différences de taille de la duplication chez ces familles. Nous pensons que les membres d’une même famille porteraient des duplications de même taille. Par contre, il s’avère qu’une grande différence au niveau des tailles des duplications et de leurs points de cassure (c’est-à-dire le début et la fin de la zone dupliquée du chromosome) existe entre familles différentes. Les plus petites duplications connues tournent autour de 100 000 bases d'ADN, la plus importante mise en évidence à ce jour est de plus de 5 millions de bases. Le gène PLP1 mesure environ 30 000 bases de long. D'autres facteurs pouvant expliquer les différences de sévérité entre les familles seraient l’existence d’autres gènes inconnus également dupliqués et de gènes situés avant ou après le gène PLP1 sur le chromosome X et mutés par la duplication. Davantage de travaux de recherche sont nécessaires pour comprendre cette variabilité entre les familles (et même à l’intérieur de familles) touchées par la PMD.

 

 Lire la suite ICI

L’hypomyélinisation est un groupe hétérogène de maladies génétiques héréditaires. La maladie avec hypomyélinisation la plus connue est la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. En 2005, une nouvelle maladie hypomyélinisante a été décrite où un autre symptôme, l’hypodontie (absence de dents et apparition retardée de dents), a été constaté de façon importante chez les jeunes enfants. Plus tard, on a observé que le développement de la puberté chez les adolescents ne débutait pas de façon normale. La maladie a alors été nommée syndrome 4H pour hypomyélinisation, hypodontie et hypogonadisme hypogonadotropique. En 2011, des équipes de recherche Canadiennes et Japonaises ont identifié deux gènes responsables du syndrome 4H, POLR3A et POLR3B.

Dans l’intervalle, il est devenu clair que tous les patients ne rassemblaient pas les 4 symptômes en même temps. Certains patients montraient seulement une hypomyélinisation, d’autres une hypomyélinisation associée à  une puberté retardée voire absente, d’autres encore montraient tous les symptômes y compris le développement anormal de la dentition. Chez de nombreux patients, les autres symptômes importants comprennent une détérioration suite à des infections mineures, des problèmes de croissance et une myopie. La présence de dents à la naissance concerne 20% des enfants avec le syndrome 4H. Les problèmes d’apparition de dents nécessitent parfois des opérations dentaires.

Les symptômes neurologiques sont généralement évidents très tôt et de nombreux enfants consultent vers l’âge de 2-3 ans pour des problèmes d’équilibre pendant la marche et un développement modérément retardé. De façon exceptionnelle, certains enfants n’apprennent jamais à marcher sans aide. Une motricité fine est meilleure qu’une motricité grossière. Les troubles de la parole sont également fréquents et de nombreux enfants ont des difficultés à prononcer certains sons. La plupart des enfants ont besoin d'une éducation spécialisée car ils ont des difficultés d'apprentissage légères à modérées. Chez la plupart, les symptômes neurologiques se détériorent dans la deuxième décennie. La marche devient plus difficile et ils ont besoin d'un déambulateur à roues ou d’un fauteuil roulant. Beaucoup deviennent complètement dépendants du fauteuil roulant à l'adolescence. Parler et avaler devient plus difficile et la vision se détériore. Souvent, la spasticité n’est pas trop importante. Peu à peu, toutes les fonctions motrices sont perdues et les patients communiquent avec des mouvements oculaires ou de la tête. L'espérance de vie est réduite chez de nombreux patients. D'autres patients ont une évolution de la maladie beaucoup plus stable et  montrent seulement une détérioration modérée voire pas de détérioration. À l'heure actuelle, nous ne pouvons pas prédire l'évolution de la maladie chez les jeunes enfants. S’il existe une détérioration, elle continue en général à un rythme lent.

Dr Nicole Wolf, VU University Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas

Atypiques



Ce groupe de leucodystrophies rassemble des leucodystrophies atypiques qui n’ont pas pu être classées dans les différentes catégories existantes comme:

En 1984, Jean Aicardi et Françoise Goutières, deux neuropédiatres français, ont décrit une maladie génétique du cerveau débutant dans l'enfance imitant les caractéristiques des infections virales dont souffrent les enfants dans l'utérus.

Les indicateurs cliniques de cette maladie, maintenant connue comme le syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) comprennent:

  • L'accumulation de calcium (calcification) dans le cerveau, mieux observé par scanner
  • Des modifications dans la substance blanche du cerveau et la moelle épinière, mieux observé par IRM
  • Des taux élevés de globules blancs, d'interféron-alpha et de ptérines (protéines produites par l’organisme pour combattre une infection virale) dans le liquide céphalorachidien (pouvant être testé par ponction lombaire)
  • Des lésions distinctives ressemblant à des engelures sur les mains et les pieds, généralement plus graves dans le froid

Génétique

Six gènes différents (voir tableau) ont  été décrits jusqu'à présent qui, lorsque altérés par une modification génétique / mutation, peuvent causer un AGS. Pour autant que nous savons, seul un gène est impliqué par famille.

GèneChromosome n°Autres noms Pourcentage de familles avec des mutations
AGS13TREX122%
AGS213  RNASEH2B 38%
AGS311RNASEH2C 14%
AGS419  RNASEH2A 6%
AGS520  SAMHD1/DCIP 12,5%
AGS61ADAR17,5%

Le syndrome d'Aicardi-Goutières syndrome est habituellement une maladie génétique héréditaire avec une transmission de type autosomique  récessive. Cela signifie que pour un couple avec un enfant atteint, il y a un 1 risque sur 4 d'avoir un enfant malade à chaque grossesse. Trois cas ont été répertoriés avec une transmission de type «nouveau dominant». Dans ces rares cas, le risque de récidive est très faible.

Présentation clinique

D'une manière générale, il existe deux types de présentation de l'AGS. Certains bébés, en particulier ceux présentant des mutations AGS1, rencontrent des problèmes à la naissance ou peu après. Les caractéristiques comprennent des difficultés d'alimentation, des signes neurologiques anormaux, un faible taux de plaquettes (cellules sanguines impliquées dans la coagulation) et des anomalies du foie. En revanche, d'autres enfants, souvent ceux ayant des mutations AGS2, se développent normalement durant les premières semaines ou mois de leur vie. Ils font face ensuite à l'apparition soudaine d'une période d'irritabilité intense, pleurent pendant des heures, dorment mal et développent des fièvres sans infection. Pendant cette période, il ya une perte d'acquis. Après quelques mois, la maladie semble «s'arrêter». De nombreux individus avec un AGS sont encore stables en fin d'adolescence et le début de la vingtaine. Les principales caractéristiques neurologiques de l'AGS incluent des problèmes d'apprentissage, une raideur des membres avec un mauvais contrôle du tronc et de la tête, des troubles du tonus musculaire (dystonie) des membres. Bien que les problèmes neurologiques observés dans AGS sont souvent graves, un petit nombre d'enfants, généralement ceux présentant des mutations AGS2, montrent de bonnes aptitudes à la communication et d'autres fonctions neurologiques.

Physiopathologie

Les gènes TREX1, RNASEH2A/B/C et SAMHD1 produisent des molécules chimiques appelées nucléases qui dégradent l'ADN et l'ARN. Pendant le cycle normal de nos cellules, les nucléases nettoyent naturellement les déchets d'ADN et d'ARN produits. Une altération de ce processus peut conduire l'organisme à faire une réaction immunitaire dirigée contre son propre ADN et ARN. Une réaction immunitaire similaire est observée en réponse à l'ADN et l'ARN viral après une infection. Cela expliquerait pourquoi les caractéristiques cliniques de l'AGS et l'infection virale se ressemblent et pourquoi nous observons des taux élevés de l'interféron-alpha, un agent anti-viral, chez les enfants avec un AGS. De plus, l'interféron-alpha et la dégradation de nos propres acides nucléiques semblent également être cruciaux dans la prévention du développement d'une réponse immunitaire dirigée contre ses propres tissus lors de maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux disséminé (SLE/lupus).

Diagnostic prénatal

La disponibilité de tests génétiques nous permettent de confirmer le diagnostic d'AGS dans la plupart des cas mais pas dans toutes les familles. C'est important à souligner compte-tenu du risque de 1 sur 4 de récidive associé. Pour certains couples,si les deux mutations peuvent être identifiées chez leur enfant, il est maintenant possible de proposer un dépistage lors d'une grossesse ultérieure ou une nouvelle technique appelée diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI qui devient plus facilement accessible).

Traitements

Actuellement,une fois que l'enfant a subi des dommages cérébraux importants, il n'existe pas de traitement permettant de réparer ces dommages. Toutefois, si les traitements pouvaient être débutés à un stade précoce de la maladie, des thérapies pourraient s'avérer extrêmement utiles. Il pourrait s'agir de médicaments pertinents pour les autres leucodystrophies et les maladies inflammatoires, ou des composés spécifiques au processus pathologique impliqué dans l'AGS.

Pr Yanick Crow, Université de Manchester, Royaume-Uni


Indéterminées



Les leucodystrophies indéterminées regroupent des maladies pour lesquelles le gène responsable n’est pas encore identifié ou est en cours d’identification. Elles représenteraient 30% des leucodystrophies.

Les leucodystrophies de cause indéterminées sont des maladies extrêmement rares qui sont difficiles à identifier et à diagnostiquer. Parmi elles, on retrouve :
  • La leucodystrophie pigmentée orthochromatique
  • La leucodystrophie avec ataxie progressive, surdité et cardiomyopathie

Dans la majorité des cas, la maladie est tellement rare qu’il est même difficile de lui donner un nom.

 


En savoir plus :


L'imagerie par résonance magnétique (ou IRM) permet d'explorer le cerveau et de mettre en évidence des anomalies de la substance blanche. Le diagnostic de leucodystrophie de cause indéterminée sera porté après avoir éliminé d'autres maladies lui ressemblant.

Il ne faut pas les confondre avec des maladies autres que les leucodystrophies comme:

  • les anomalies de la substance blanche de cause non génétique, ayant des origines circulatoires, infectieuses, toxiques ou inflammatoires,
  • les modifications de signal de la substance blanche observées dans de nombreuses maladies génétiques, en particulier métaboliques, sans déficit primitif de la myéline.

Si le contexte clinique, l'IRM et certains examens spécifiques permettent le plus souvent d'éliminer de telles causes, il faut savoir qu'il subsiste parfois des doutes. En effet, les leucodystrophies dues à des troubles héréditaires de formation de la myéline du système nerveux central se présentent souvent, dans l'enfance, comme des affections non progressives, alors que certaines lésions cérébrales acquises pendant la période anté-natale ou périnatale peuvent apparaître évolutives parce qu'elles s'expriment de façon très variable durant la maturation du cerveau.

Il ne faut pas non plus les confondre avec les leucodystrophies connues. Certaines leucodystrophies ont des marqueurs biochimiques qui permettent de les identifier par une analyse de sang ou d'urine, voire du liquide céphalo-rachidien. Il faut systématiquement les rechercher avant de porter le diagnostic de leucodystrophie d'origine indéterminée, même si leurs manifestations varient beaucoup, notamment selon l'âge du patient.

D'autres leucodystrophies sont reconnues par un faisceau d'éléments provenant du tableau clinique, du mode de transmission génétique et des résultats d'examens, en particulier radiologiques (scanner et IRM) et électrophysiologiques. Une biopsie de tissu nerveux peut également être révélatrice.

Un bilan rigoureux, l'observation de l'évolution et la répétition d'examens clefs sont nécessaires pour caractériser une leucodystrophie d'origine indéterminée.

La grande hétérogénéité des leucodystrophies indéterminées rend leur étude particulièrement difficile.

Pour progresser, il faut :

  • Identifier des sous-groupes homogènes de malades afin d'utiliser la génétique moléculaire. La recherche doit donc se faire à un niveau européen, et même international. Une organisation sous forme de réseaux permettra d'accélérer l'identification de sous-groupes homogènes de malades, et d'optimiser les recherches moléculaires permettant d'identifier les gènes en cause
  • Utiliser les nouveaux moyens d'investigation : la spectroscopie de résonance magnétique permettra de trouver de nouveaux marqueurs ; des techniques nouvelles d'analyse cellulaire (immunofluorescence, hybridation in situ) guideront la thérapeutique et le conseil génétique
  • Identifier les gènes en cause, et pour cela il faut conserver et immortaliser dans de l'azote liquide des prélèvements de sang des malades et de leurs familles permettant d'obtenir le jour venu de grandes quantités d'ADN.

En conclusion, le rôle des familles des patients touchés par des leucodystrophies d'origine indéterminée est capital : plus les informations circuleront, plus les familles se regrouperont et entreront en contact avec les chercheurs, mieux on comprendra ces maladies rarissimes.