Signes cliniques

Les patients sont normaux à la naissance et durant le premier mois de vie. L’hypotonie axiale et la macrocéphalie apparaissent vers le 2e à 4e mois dans la forme infantile, plus tardivement dans la forme juvénile. L’aggravation du tableau neurologique se poursuit : passage à la spasticité, position en opisthotonos, perte du contact, troubles du sommeil, cécité, convulsions.
La leucodystrophie est mise en évidence par les méthodes d’imagerie cérébrale.

Diagnostic

Le diagnostic est porté sur l’excrétion urinaire du N-acétylaspartate qui est 50 fois la normale. L’histopathologie montre la dégénérescence spongieuse.

Physiopathologie et génétique

L’aspartoacylase, enzyme qui assure la conversion du N-acétylaspartate en aspartate et acide acétique est déficitaire : cette enzyme est abondante dans la substance blanche mais peut aussi être dosée dans les fibroblastes en culture. L’aspartoacylase est située dans les oligodendrocytes – ce sont les cellules qui synthétisent la myéline -, le gène qui code pour cet enzyme est situé sur le bras court du chromosome 13. Il possède 6 exons qui s’étendent sur 29 kb ; la protéine, monomère de 55 kDa, possède 313 acides aminés.

Deux mutations ont été découvertes chez les juifs aschkénazes (A854G et C693A) ; elles sont à l’origine de 97% des cas observés dans cette population. D’autres mutations non liées à un effet fondateur ont été observées dans d’autres populations.

Le diagnostic prénatal est aisé par dosage du N-acétylaspartate dans le liquide amniotique ou, si la mutation est connue, par sa recherche dans les villosités choriales.

La physiopathologie est mal connue : le N-acétylaspartate qui s’accumule dans la substance blanche en raison du déficit enzymatique est spécifiquement synthétisé dans les neurones de la substance grise dans laquelle l’aspartoacylase est très peu active. La fonction du N-acétylaspartate au niveau cérébral est primordiale tant au niveau de la pompe moléculaire d’eau pour les neurones myélinisés qu’en tant que donneur de groupe acétyl lors de la synthèse des lipides dans la myéline. Un programme de prévention dans les populations à risque est basé sur la recherche des hétérozygotes par étude des mutations citées ci-dessus.