Stratégies d’identification de gènes responsables des leucodystrophies de cause indéterminée

Les leucodystrophies sont un groupe de maladies génétiques rares, qui affectent de façon initiale et prédominante la substance blanche du système nerveux central et son principal constituant, la myéline. Leur identification repose donc, sur la présence d’anomalies du signal de la substance blanche à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, et/ou de la moelle épinière. De nombreuses maladies acquises (liées par exemple, à une inflammation, une infection, une intoxication, une anoxie néonatale, une atteinte vasculaire…) ; ou génétiques, affectant primitivement la substance grise, les vaisseaux du cerveau ou d’autres organes que le cerveau, peuvent également donner des anomalies de la substance blanche à l’IRM. Ces maladies sont regroupées sous le terme de leuco encéphalopathies. Seul un faisceau d’arguments, basés sur l’aspect de l’IRM et un bilan clinique et biologique précis, permettent d’orienter vers le diagnostic de leucodystrophies. Les caractéristiques des anomalies de la substance blanche sur les différentes séquences IRM (T1, T2, Flair) ont permis de distinguer des formes suggérant une destruction rapide de la myéline (démyélinisation), avec parfois un aspect œdémateux et/ou cavitaire de la substance blanche, et d’autres suggérant un défaut de son développement (hypomyélinisation). L’hétérogénéité clinique importante des leucodystrophies (âge de début, symptômes cliniques, évolution, y compris pour le même gène causal) et la grande diversité des anomalies génétiques, potentiellement responsables (près de 20 000 gènes), expliquent les difficultés à mettre en évidence le gène en cause. Les formes sans anomalie génétique identifiée sont dénommées leucodystrophies de cause indéterminée (LDI). Lorsqu’un doute important persiste sur l’origine, primitivement dans la substance blanche ou génétique, de la maladie observée, le terme plus vague de leuco encéphalopathie est utilisé. L’identification des gènes responsables des maladies génétiques a suivi l’évolution des techniques d’analyse du génome (biologie moléculaire). Jusqu’aux années 2000, l’identification des gènes en cause s’est faite en utilisant une stratégie dite du gène candidat. Cette approche avait pour but de tester un gène ou un groupe de gènes, du fait de leur implication suspectée dans la pathologie humaine étudiée. Pour orienter cette recherche, une localisation préalable du gène sur le génome était souvent nécessaire. Cette localisation génique nécessitait le prélèvement du plus grand nombre possible de familles atteintes de la même maladie, et au sein de chaque famille, d’individus atteints comme sains ; afin de pouvoir déterminer statistiquement le lien entre des marqueurs de position du génome et la maladie (étude de liaison génétique). L’implication d’un gène situé dans la région génomique d’intérêt était ensuite basée sur les propriétés de la protéine produite à partir du gène, et/ou du fait de l’existence de modèles animaux de la maladie humaine. L’absence de gènes candidats nécessitait un travail long et coûteux de séquençage progressif de tous les gènes situés dans la région génomique d’intérêt (« marche sur le génome »).