Thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques avec un vecteur lentiviral dans l’adrénoleucodystrophie

Type d’étude: Essai thérapeutique
Sujets: Deux enfants avec une adrénoleucodystrophie liée à l’X
Laboratoire: Pr Patrick Aubourg & Dr Nathalie Cartier, Inserm U-745, Paris, France.

 

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est une maladie démyélinisante grave du système nerveux central. Les enfants entrent dans une phase de démyélinisation cérébrale active entre 6 et 8 ans. La plupart décèdent avant d’atteindre l’adolescence. La maladie est due à un défaut de la protéine ALD, un transporteur de type ABCD (pour ATP-Binding Cassette de la famille D), localisée dans la membrane des peroxysomes et codée par le gène ABCD1. La protéine ALD participe à la dégradation des acides gras à très longues chaînes par les peroxysomes dans les cellules de la myéline. Le défaut de cette protéine perturbe la maintenance de la myéline par ces cellules.

La progression de la maladie peut être stoppée par une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques lorsque celle-ci est effectuée à un stade très précoce de la maladie. Passé ce stade, la démyélinisation ne peut être arrêtée. Malheureusement, la greffe allogénique de moelle osseuse ne peut être proposée à un large nombre de malades vu le nombre limité de donneurs compatibles et le risque important de mortalité associé.

Un essai clinique de thérapie génique a été initié chez deux enfants atteints d’ALD âgés de 7 ans et 7 ans ½ sans donneurs compatibles de moelle osseuse mais avec une démyélinisation cérébrale progressive et une insuffisance surrénale. Avant la thérapie, aucune protéine ALD n’était détectable dans les cellules de peau et les globules blancs de ces malades.

Des cellules de type CD34+ ont été prélevées du sang des enfants puis génétiquement corrigées ex vivo par le vecteur lentiviral CG1711 hALD dérivé du VIH-1 inactivé et codant pour le gène ABCD1 normal. Avant utilisation des cellules corrigées, des tests approfondis ont été menés afin d’évaluer la sécurité des vecteurs lentiviraux. Une fois ces tests validés, les enfants ont reçu un traitement myéloablatif complet au cyclophosphamide et busulfan visant à détruire les cellules de la moelle osseuse du malade. Les cellules corrigées (4,6 et 7,2 x 106 cellules/kilogramme pour le patient 1 et 2 respectivement) ont alors été injectées aux malades. La reconstitution de la moelle osseuse est survenue 13 à 15 jours après la greffe.

Après 24 mois à 30 mois de suivi des malades, 10 à 15% des cellules sanguines mononucléaires des malades expriment toujours la protéine ALD. Quatre à cinq fois plus de gène ABCD1 normal est exprimé par ces cellules par rapport au gène muté. En parallèle, 20 à 24 mois après la greffe, les taux d’acides gras à très longues chaînes ont été réduits de 38% dans le plasma des malades. D’un point de vue neurologique, les lésions cérébrales démyélinisantes chez ces deux enfants ont évolué jusqu’au 14ème-16ème mois après la greffe mais sont restées inchangées depuis. Une réversion de la démyélinisation des voies auditives observée chez un des malades a également été constatée.

L’arrêt de la démyélinisation cérébrale progressive chez ces deux enfants traités par thérapie génique constitue un résultat clinique comparable à celui typiquement obtenu avec une greffe de moelle osseuse de type allogénique dans l’ALD.

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