Identification du gène POLR3A comme gène responsable des leucodystrophies hypomyélinisantes TACH, LO et du syndrome 4H



Publié le Vendredi 30 mars 2012

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Les leucodystrophies représentent un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives héréditaires caractérisées par des troubles de la substance blanche visibles à l’imagerie cérébrale. On estime que 30 à 40 % des malades restent sans diagnostic précis en dépit des examens approfondis effectués.

La leucodystrophie TACH, une forme de leucodystrophie hypomyélinisante débutant dans l’enfance avec un tremblement important et des signes cérébelleux, a été récemment décrite chez des individus Franco-Canadiens et le gène candidat pour cette pathologie a été localisé dans une région spécifique d’ADN au niveau du chromosome 10. Le gène candidat pour une autre leucodystrophie hypomyélinisante, la leucodystrophie LO, a aussi été localisé au niveau de cette région du chromosome 10 chez une famille Syrienne. Ces deux maladies présentent des similitudes cliniques et radiologiques avec une autre forme de leucodystrophie hypomyélinisante dénommée le syndrome 4H.
En combinant les résultats obtenus pour ces 3 leucodystrophies hypomyélinisantes, l’intervalle où se trouve le gène candidat a pu être délimité à une région d’ADN d’environ 15 gènes. Suite au séquençage de cette région d’ADN, les résultats ont permis d’établir que les 3 leucodystrophies sont dues à des mutations récessives du gène POLR3A, gène codant pour la sous-unité la plus large de l’ARN polymérase III humaine et qu’elles forment le groupe des leucodystrophies liées à la polymérase III.
L’ARN polymérase III est un complexe multiprotéique composé de 17 sous-unités qui est impliqué dans la transcription de petits ARN (les ARN de transfert et l’ARN ribosomal 5S) qui ne codent pas pour des protéines mais qui sont essentiels pour la synthèse des protéines.
L’analyse approfondie des mutations POLR3A chez les différentes familles étudiées a révélé au total 14 mutations récessives retrouvées à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Chaque parent porte une des mutations POLR3A mais n’est touché par la maladie.

Des analyses réalisées sur un cerveau autopsié et des cellules de peau d’individus avec un syndrome 4H ont mis en évidence, quelle que soit la nature des mutations POLR3A, une diminution significative des taux de la protéine POL3RA par rapport à des sujets sains.

Les individus souffrant d’une maladie du groupe des leucodystrophies liées à la polymérase III ont en commun une dysfonction du motoneurone supérieur, un certain degré d’atteinte cérébelleuse et de régression cognitive. La perte de la marche se produit en moyenne à 16,1 ans. Tous présentent une hypomyélinisation à l’IRM avec une atteinte préférentielle de la substance blanche profonde.

Malgré leurs similarités, les leucodystrophies TACH, LO et le syndrome 4H présentent des particularités spécifiques qui s’accompagnent d’une variabilité inter- et intra-familiale. Chez les individus avec une leucodystrophie TACH, la maladie se déclare plus tôt et des retards du développement se manifestent durant l’enfance. La sévérité de la maladie est hautement variable chez les individus avec une leucodystrophie TACH portant la même mutation, qu’ils appartiennent ou pas à une même famille. Des troubles du mouvement oculaire sont plus communs chez les malades avec une leucodystrophie TACH et un syndrome 4H que chez les malades avec une leucodystrophie LO. L’atrophie optique est une caractéristique fréquente de la leucodystrophie TACH mais n’est pas observé pour la leucodystrophie LO et le syndrome 4H. L’atteinte des nerfs périphériques n’est, quant à elle, pas constante. L’hypodontie et l’hypogonadisme ne sont pas universellement rencontrés dans les leucodystrophies liées à la polymérase III mais lorsqu’ils sont présents, ils doivent encourager les cliniciens à rechercher des mutations POLR3A. Seule l’identification d’un nombre plus important de cas de leucodystrophies hypomyélinisantes avec mutations POLR3A permettra de mieux définir ce groupe de leucodystrophies et d’en étudier la corrélation génotype-phénotype.

Maladies
 : Groupe des leucodystrophies liées à la polymérase III qui comprend la leucodystrophie TACH, LO et le syndrome 4H.
Sujets : 6 patients atteints de leucodystrophie TACH, 5 patients atteints de syndrome 4H et 8 patients atteints de leucodystrophie LO.
Type d’étude : Génétique
Laboratoires :

  • Dr Bernard Brais, Département de Pédiatrie, Neurologie et Neurochirurgie, Division de Neurologie Pédiatrique, Hôpital pour Enfants de Montréal, Centre médical de l’Université McGill, Montréal, Québec, Canada
  • Dr André Mégarbane, Unité de Génétique Médicale et laboratoire associé, INSERM à l’unité UMR_S 910, Faculté de Médecine, Université Saint-Joseph, Beyrouth, Liban
  • Pr Odile Boespflug-Tanguy, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (APHP), Centre de Référence des Leucodystrophies, Hôpital Robert Debré, Paris, France
  • Pr Diana Rodriguez, AP-HP, Hôpital Armand Trousseau, Service de Neurologie Pédiatrique, Paris, France

Financement : ELA
Source : Geneviève Bernard, Eliane Chouery, Maria Lisa Putorti, Martine Tétreault, Asako Takanohashi, Giovanni Carosso, Isabelle Clément, Odile Boespflug-Tanguy, Diana Rodriguez, Valérie Delague, Joelle Abou Ghoch, Nadine Jalkh, Imen Dorboz, Sebastien Fribourg, Martin Teichmann, André Megarbane, Raphael Schiffmann, Adeline Vanderver, Bernard Brais. Mutations of POLR3A Encoding a Catalytic Subunit of RNA Polymerase Pol III Cause a Recessive Hypomyelinating Leukodystrophy. The American Journal of Human Genetics, 2011, 89: 1–9.

Abréviations médicales :

  • TACH pour « Tremor-Ataxia with Central Hypomyelination » ou « Tremblement-Ataxie avec Hypomyélinisation Centrale »
  •  LO pour « Leukodystrophy with Oligodontia » ou « Leucodystrophie avec Oligodontie »
  • Syndrome 4H pour « Hypomyelination with Hypodontia and Hypogonadotropic Hypogonadism » ou « Hypomyélinisation avec Hypodontie et Hypogonadisme Hypogonadotropique »