Thérapie cellulaire chez des enfants souffrant d’une maladie de Pelizaeus-Merzbacher



Publié le Mercredi 24 avril 2013

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher est une leucodystrophie rare due à une mutation du gène du protéolipoprotéine 1. Les cellules de la myéline déficientes dans cette maladie sont incapables de myéliniser les axones provoquant une dysfonction neurologique globale.

Chez un modèle hypomyélinisant de souris, les cellules HuCNS-SCs, cellules souches du système nerveux central de donneur humain, sont capables une fois transplantées de se développer en cellules de la myéline et confèrent une myéline structurellement normale.

Un essai clinique a été conduit dans le but de tester l’innocuité de ces cellules et de détecter des signes de formation de myéline après leur transplantation chez l’homme.

Les cellules ont été implantées de façon chirurgicale au niveau de la substance blanche chez 4 garçons avec une forme précoce très sévère de la PMD. Pendant 9 mois, les enfants traités ont été soumis à un traitement immunosuppresseur pour prévenir un rejet de la greffe cellulaire. Des évaluations neurologiques périodiques, des tests du développement, des IRM et de la spectroscopie de résonance magnétique incluant la technique DTI ont été réalisés avant et après traitement.

La procédure neurochirurgicale, le traitement immunosuppresseur et la greffe de cellules HuCNS-SCs ont été bien tolérés. Des améliorations modestes de la fonction neurologique ont été observées chez 3 des 4 enfants traités. De plus, aucun effet indésirable clinique ou radiologique n’a été provoqué par les cellules de donneur. Les examens IRM et de spectroscopie de résonance magnétique montrent des résultats cohérents avec une myélinisation dans la région transplantée.

Ces découvertes indiquent une innocuité des cellules HuCNS-SCs chez les patients traités. Par ailleurs, les résultats IRM suggèrent une transplantation durable des cellules et la présence de myéline dérivée de donneur dans la substance blanche du malade greffé.

Maladie : maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD).
Type d’étude : essai clinique.
Sujets : enfants atteints de la forme conatale de la PMD.
Laboratoire : Dr David Rowitch, département de Neurochirurgie, Université de Californie, San Francisco, CA, Etats-Unis.

Sources

 

Commentaires

Cette étude a le mérite d’avoir été conduite après 30 ans de recherche sur la myéline et elle montre :

  • L’innocuité du traitement sur une courte période ce qui est d’importance.
  • Un discret effet sur le développement des enfants traités. A cet âge là, certains enfants font des progrès, il est donc difficile de savoir si cet effet est dû au traitement ou à l’évolution naturelle de la maladie.
  • De très discrètes modifications de l’IRM qui suggèrent seulement une possible remyélinisation. Même si la méthodologie utilisée dans cette étude est standard, la technique de DTI n’étudie pas directement la myéline mais les mouvements d’eau le long des axones. Il faut donc rester très prudent dans l’interprétation des résultats.

La thérapie cellulaire est une approche très prometteuse et cette étude doit être saluée. Néanmoins, il faut garder à l’esprit les problèmes qui peuvent être liés à ce type de thérapie :

  • Les cellules injectées peuvent avoir des effets bénéfiques, non pas directement (ici en remyélinisant) mais indirectement (effet nutritif) et de façon transitoire comme dans la maladie de Parkinson ou de Huntington.
  • Les cellules injectées peuvent prendre les caractères des cellules malades du patient.
  • Le devenir des cellules greffées et leur survie reste flou
  • L’effet réel thérapeutique pour des maladies chroniques est difficile à mesurer sans des études contre placebo.
  • Les patients sont soumis à un traitement immunosuppresseur à court terme. L’effet d’une telle immunosuppression à long terme est loin d’être négligeable.

Pr Patrick Aubourg
Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France

Pr Odile Boespflug-Tanguy
Hôpital Robert-Debré, Paris, France

 

Droit de réponse

Nous sommes reconnaissants aux Drs Boespflug-Tanguy et Aubourg pour leurs commentaires pertinents à propos de notre article décrivant la transplantation de cellules souches neurales chez des enfants atteints de maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD). Lors des dernières décennies, notre compréhension de la biologie du développement des oligodendrocytes et l’utilisation de cellules souches neurales pour le traitement des troubles de la formation de myéline s’est améliorée de façon spectaculaire. La nature de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher en fait, à certains égards, un candidat idéal pour des études chez l’homme. Mais comme souligné par les Drs Boespflug-Tanguy et Aubourg, des questionnements complexes existent par rapport à la conception des essais cliniques et l’interprétation des données. Nous devons donc rester prudents en ce qui concerne le potentiel thérapeutique de la transplantation de cellules souches neurales pour les formes sévères et précoces de la PMD.

Nous avons été réconfortés de constater que la procédure de transplantation et les cellules elles-mêmes semblent être sans danger et que des signes indiquant la greffe des cellules et le potentiel pour une production de myéline ont été visualisés à l’aide de techniques IRM particulières. Ces résultats sont cohérents avec les données précliniques obtenues dans le cadre des expérimentations chez les rongeurs où la production de myéline a été clairement démontrée. Les méthodes IRM utilisées chez l’homme sont largement acceptées comme indicateur de formation de la myéline, mais ne prouvent pas la présence de myéline comme cela peut être étudié en laboratoire avec une analyse des tissus. Pour les futurs essais cliniques, il restera à déterminer si ces techniques d’IRM sont un marqueur acceptable pour la production de myéline.

Notre étude visait à étudier l’innocuité, plutôt que l’efficacité du traitement. Ainsi, plusieurs questions importantes telles que les groupes contrôle, les procédures pour placebo, et savoir si la forme la plus grave de PMD est la meilleure maladie pour pouvoir démontrer un bénéfice clinique, n’ont pas été directement abordées. Nous pressentons que les points soulevés par le Dr Aubourg seront pris en compte lors de futurs essais cliniques, et nous sommes impatients de travailler avec les experts pour définir une l’étude de suivi clinique optimale. Pour ce qui est de l’immunosuppression, nous avons constaté que les signaux IRM persistent dans la région transplantée après l’arrêt de l’immunosuppression et n’étaient pas associés à des signes de rejet des cellules greffées. Dans notre étude, nous n’observons pas d’effet bénéfique dû aux médicaments immunosuppresseurs. Cependant, c’est une autre question très importante à examiner pour une étude dans le futur.

Dans ce domaine de recherche, la transplantation de cellules souches se développe rapidement pour les maladies de la myéline mais aussi pour d’autres troubles neurologiques. Nous espérons que grâce à des essais cliniques, mesurant d’abord l’innocuité puis l’efficacité du traitement, la meilleure approche cellulaire puisse être identifiée pour la PMD et d’autres leucodystrophies.

Nous tenons à remercier les familles d’ELA en Europe et de la Fondation PMD aux États-Unis pour leur encouragement et leur soutien aux premières études importantes qui s’attachent à développer des thérapies pour les patients souffrant de leucodystrophie et qui constituent un défi.

Dr David Rowitch
Dr Nalin Gupta, MD, PhD
Université de Californie, San Francisco, Etats-Unis

Dr Stephen Huhn
StemCells, Inc., Newark, Californie, Etats-Unis

 

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