Les progrès dans la recherche sur la leucodystrophie métachromatique vus par le Pr Volkmar Gieselmann



Publié le Mercredi 17 avril 2013

Le Pr Gieselmann, membre du Conseil Scientifique de la Fondation ELA et directeur de l’Institut pour la Biochimie et la Biologie Moléculaire de l’Université de Bonn (Allemagne) est un expert spécialisé dans les troubles de surcharge lysosomale dont la leucodystrophie métachromatique (MLD). Il nous commente les découvertes importantes que son laboratoire a mises en évidence pour la MLD ces 20 dernières années.

 

 

Quand a débuté votre intérêt pour la leucodystrophie métachromatique ?

Mon intérêt pour la leucodystrophie métachromatique (ou MLD) a commencé lorsque j’ai rejoint le groupe de recherche du Pr Kurt von Figura à Göttingen en Allemagne. Ils avaient commencé à travailler sur la MLD et il m’a offert de prendre la responsabilité du projet. Depuis que je suis un médecin, le projet m’a interpellé vu son contexte médical.

 

L’isolation du gène ARSA, responsable de la MLD, par votre laboratoire représente une étape très importante pour la recherche sur cette maladie. Pouvez-vous nous expliquer pourquoi ?

L’isolation du gène est une condition préalable pour comprendre la base génétique d’une maladie. Sans connaissance de la structure du gène, il n’est pas possible d’identifier des mutations. Les mutations ont permis de définir une corrélation génotype/phénotype pour la MLD. Il est devenu clair pourquoi certains patients développent la maladie au début de l’enfance et d’autres à l’âge adulte. De façon plus importante, l’isolation du gène est absolument nécessaire pour tous les essais de thérapie génique qui sont conduits à l’heure actuelle. La découverte de la séquence du gène nous a également permis de créer plusieurs modèles animaux de la maladie.

 

Pourquoi est-il aussi important de développer des modèles animaux de la maladie?

C’est particulièrement important parce que la maladie a seulement été décrite chez l’homme alors que de nombreuses autres maladies surviennent également chez les chiens, les chats, les moutons et d’autres animaux. L’absence d’un modèle animal d’origine naturelle de MLD a été un désavantage pour la recherche. Cela a changé avec la souris MLD. Cela a conduit à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la souris et a ainsi fourni une base pour les essais cliniques. En outre, cette souris est importante pour le développement de thérapies car vous avez besoin de démontrer l’efficacité d’une thérapie chez la souris avant de pouvoir envisager les essais cliniques chez l’homme. Les autorités réglementaires exigent des essais sur des animaux avant d’autoriser des essais cliniques. Un certain nombre de groupes de recherche, y compris des sociétés de biotechnologie, utilisent notre modèle de souris dans le monde et essayent différentes approches thérapeutiques telles que des thérapies avec des Cellules souches" class="glossy" title="cellules pouvant donner des cellules spécialisées (différenciation) et pouvant se renouveler indéfiniment. Les cellules souches pluripotentes induites sont des cellules souches fabriquées en laboratoire à partir de cellules adultes reprogrammées." >cellules souches, des thérapies géniques, des enzymothérapies de substitution ou de réduction du substrat.

 

Vous avez testé et êtes encore en train de tester différentes approches thérapeutiques chez des modèles animaux de la maladie. Pouvez-vous nous les présentez brièvement et décrire leur application possible chez l’homme ?

Lorsque nous avons étudié l’effet d’une enzymothérapie substitutive par injection intraveineuse chez  le modèle de souris MLD, nous avons obtenu des résultats positifs qui nous ont beaucoup surpris. L’enzyme administrée dans le sang n’atteint généralement pas le cerveau car ce dernier est séparé du reste de l’organisme par la barrière hémato-encéphalique, qui est très étroite.

Sur la base de ces résultats, un essai clinique a été lancé qui, malheureusement, n’a pas abouti à un bénéfice thérapeutique pour le patient. Ceci démontre tout d’abord que même si les modèles animaux sont très utiles, tous les résultats obtenus lors d’expérimentations animales ne sont pas  applicables automatiquement à l’homme. En outre, la dose d’enzyme utilisée chez l’homme était  beaucoup plus faible que la dose de la souris, ce qui, à mon avis, est une des raisons expliquant la différence entre l’essai chez l’homme et les tests chez la souris.

Une autre moyen de s’affranchir de la barrière hémato-encéphalique est l’injection directe de l’enzyme dans le liquide céphalorachidien du système nerveux central. Nous avons testé cette approche  à nouveau chez la souris et avons obtenu des résultats positifs. L’accumulation de sulfatides a été nettement réduite chez les souris traitées. De tels résultats peuvent fournir la base pour des essais cliniques dans un futur proche [essai clinique IDEAMLD].

À l’heure actuelle, nous testons également une thérapie de réduction du substrat ce qui signifie que nous allons essayer d’inhiber la synthèse de sulfatide. Ce projet n’est pas encore à un stade où il peut être testé chez la souris. Dans le meilleur des cas, une telle thérapie pourrait permettre un traitement avec des médicaments plutôt que des thérapies invasives comme la thérapie génique ou l’injection d’enzyme dans le liquide céphalo-rachidien.

 

Quel impact ont eu des découvertes sur la vie et la prise en charge des malades?

Si vous me demandez quel est le bénéfice direct pour les patients suite à notre travail de recherche et celui  effectué par d’autres laboratoires en utilisant par exemple nos modèles animaux, les bénéfices pourraient être considérés comme limités.

L’amélioration des procédures de diagnostic par test génétique a permis d’établir des diagnostics clairs de la MLD, en particulier au niveau prénatal. Ceci ne s’applique certainement qu’à une fraction de familles touchées par la MLD, mais pour eux cela se traduit par un bénéfice clair.

Pour ce qui est de la thérapie, je comprends parfaitement quelle apparaisse plutôt frustrante pour les familles. Cependant, il est beaucoup plus compliqué de développer une thérapie qu’un test génétique. Comparez-le au diabète, une maladie fréquente. Il est devenu clair en 1889 que c’était une maladie de la glande pancréatique. De là, il a fallu 33 ans de plus avant de traiter le premier patient expérimentalement par injection d’insuline. Le défaut de la MLD a été identifié à la fin des années 1960, le gène a été cloné en 1988, les modèles de souris ont été générés en 1996 puis améliorés en 2007 et maintenant nous observons les premiers essais cliniques chez les patients. Je comprends que ces périodes semblent sans fin pour les parents. Mais du simple point de vue scientifique, nous progressons en fait assez vite.

 

Comment voyez-vous le domaine de la recherche sur la leucodystrophie métachromatique progresser dans le futur ?

Je prévois que, dans un proche avenir, nous allons avoir plus d’essais cliniques et dans cette décennie, je suis optimiste, nous allons trouver des solutions qui ne guériront peut-être pas  la MLD mais qui amélioreront considérablement la vie des patients.