Le gène CLCN2, responsable d’une nouvelle leucodystrophie indéterminée : la leucoencéphalopathie avec œdème intramyélinique



Publié le Mercredi 27 novembre 2013

Frédéric Sedel

En 2009, ELA lançait un projet PUSH dédié aux leucodystrophies indéterminées. Sous la direction du Pr Jean-Louis Mandel, membre du Conseil Scientifique de la Fondation ELA, ce projet a pour but de promouvoir l’identification de nouveaux gènes responsables de leucodystrophies indéterminées qui représentent 30 % des leucodystrophies recensées par ELA.

Cette initiative a permis à l’équipe du Dr Frédéric Sedel, basée à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris), d’identifier le gène responsable d’une nouvelle leucodystrophie indéterminée, la leucoencéphalopathie avec œdème intramyélinique, en collaboration avec le Pr Marjo van der Knaap au Centre médical VUMC à Amsterdam (Pays-Bas).

 

De quoi s’agit-il ?

La leucoencéphalopathie avec œdème intramyélinique est une « leucodystrophie que nous avons identifié chez trois patients adultes pour l’instant, tous originaires de la même région d’Afrique du Nord et montrant très peu de symptômes », nous explique le Dr Frédéric Sedel. Les patients montrent essentiellement des troubles de l’équilibre, de la vision et des anomalies IRM très caractéristiques touchant certaines régions de la substance blanche. La maladie touche aussi bien les adultes que les enfants.

 

A quoi sert ce gène ?

Par le biais du séquençage génétique à très haut débit de l’ADN des malades (trois adultes et trois enfants), le gène CLCN2 a pu être découvert. Ce gène code pour la protéine ClC-2 appartenant à la famille des canaux chlore, des protéines avec un centre creux qui servent à faire sortir le chlore de la cellule. « Ce canal chlore était connu depuis très longtemps », ajoute le Dr Sedel. Exprimé dans pratiquement tout l’organisme, il agit de concert avec deux autres canaux (GLIALCAM et MLC1), tous deux impliqués dans la leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes ou MLC et jouerait un rôle dans l’équilibre hydrique et ionique cérébral. «Les souris dont le canal ClC-2 est muté ont d’ailleurs une leucodystrophie et une atteinte visuelle très sévères. Chez l’homme, le gène va donner, on ne sait pas pourquoi, une leucodystrophie très modérée débutant très tard avec finalement assez peu de symptômes », souligne le Dr Sedel.

 

Le rôle d’ELA dans cette découverte

« Grâce à ELA et son projet visant à identifier des nouvelles leucodystrophies de cause indéterminée, nous avons eu l’opportunité de séquencer complètement l’ADN chez ces patients. Cette approche a permis tout de suite d’identifier chez ces trois patients des mutations délétères dans le gène CLCN2 avec la preuve aujourd’hui qu’il est responsable de cette leucodystrophie, poursuit -il. Trouver les gènes responsables de leucodystrophies indéterminées est complexe, car nous avons affaire à des maladies orphelines, c’est-à-dire extrêmement rares, qui intéressent peu finalement. Il est donc difficile, à travers des organismes publics de recherche, d’obtenir des budgets pour faire de la recherche sur trois patients dont on ne connaît pas encore la maladie. Et c’est là où l’apport d’ELA a été déterminant ».

 

Interview du Dr Frédéric Sedel

 

Source : Christel Depienne, Marianna Bugiani, Céline Dupuits, Damien Galanaud, Valérie Touitou, Nienke Postma, Carola van Berkel, Emiel Polder, Eleonore Tollard, Frédéric Darios, Alexis Brice, Christine E. de Die-Smulders, Johannes S. Vles, Adeline Vanderver, Graziella Uziel, Cengiz Yalcinkaya, Suzanna G. Frints, Vera M. Kalscheuer, Jan Klooster, Maarten Kamermans, Truus E. M Abbink, Nicole I. Wolf, Frédéric Sedel, Marjo S. van der Knaap. Brain white matter oedema due to ClC-2 chloride channel deficiency: an observational analytical study. Lancet Neurology 2013, 12(7):659-68.