Adrénoleucodystrophie/adrénomyéloneuropathie

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X est le type de leucodystrophie le plus courant. Elle touche près de 30 % des cas recensés par l’association ELA.

L’adrénomyéloneuropathie (ou AMN) représente la forme adulte de la maladie.

Description

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ou ALD) est une maladie génétique liée au chromosome X qui peut débuter dans l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte. Elle se caractérise par une démyélinisation progressive du système nerveux central et périphérique associée à une insuffisance surrénale et à une accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans l’organisme. Sa fréquence est de 1 pour 17 000 naissances.

Note : L’ALD liée à l’X doit être clairement différenciée de l’adrénoleucodystrophie néonatale qui est une variante du syndrome de Zellweger.

Source: Orphanet, X-ALD Database (anglais)

En savoir plus :

Chez l'homme :

  • Formes cérébrales démyélinisantes inflammatoires (5-12 ans)
  • Formes cérébrales démyélinisantes chroniques non inflammatoires (10-15 ans)
  • Adrénomyéloneuropathie (20-60 ans)
  • Adrénomyéloneuropathie compliquée d'une atteinte cérébrale démyélinisante inflammatoire (20-45 ans)
  • Insuffisance surrénale (maladie d'Addison) : 5-40 ans
  • Insuffisance testiculaire : > 20 ans

Chez la femme :

  • Adrénomyéloneuropathie (40-50 ans)

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Formes cérébrales démyélinisantes

Elles touchent les garçons entre 5 et 12 ans et 35 % des hommes entre 20 et 40 ans. Les femmes porteuses de la mutation (ou conductrices) ne sont pas touchées.

1. Formes cérébrales démyélinisantes de l'enfant

Elles évoluent en trois phases :

  • Une phase latente avec l'apparition de lésions de démyélinisation qui évoluent lentement ;
  • Une deuxième phase où apparaissent simultanément des signes cliniques, une progression importante et rapide des lésions de démyélinisation qui deviennent inflammatoires ;
  • Une phase de stabilisation avec des séquelles motrices et intellectuelles majeures (état grabataire) pouvant conduire au décès.

Les symptômes cliniques dépendent de la localisation des lésions de démyélinisation. D'une manière générale, la maladie évolue d'autant plus vite qu'elle débute tôt.

2. Formes cérébrales démyélinisantes de l'adulte

Même si leur évolution est identique aux formes cérébrales de l'enfant, la période initiale de latence est beaucoup plus longue (5 à 10 ans). Tous les adultes avec atteinte cérébrale démyélinisante présentent aussi des signes d'atteinte de la moelle épinière.

3. Formes cérébrales chroniques

Moins de 5 % des formes cérébrales démyélinisantes n'évoluent pas vers un stade inflammatoire. Les lésions de démyélinisation évoluent très progressivement. Les patients ne développent pas de troubles visuels ou moteurs sauf lorsqu'une AMN apparaît à l'âge adulte.

L'adrénomyéloneuropathie (AMN)

Cette forme atteint 60 % des hommes porteurs d'une mutation du gène ABCD1 et 50 % des femmes conductrices d'ALD. Les premiers symptômes d'AMN apparaissent entre l'âge de 20 et 50 ans avec un pic entre 20 et 30 ans chez les hommes. L'AMN se caractérise par l'apparition d'une paralysie spastique progressive associée à des troubles de l'équilibre et des troubles urinaires. Cette paralysie conduit à une incapacité motrice plus ou moins sévère en 10 à 15 ans.

Chez les femmes conductrices, les premiers symptômes apparaissent habituellement après l'âge de 40 ans. La paralysie spastique peut soit évoluer rapidement en 5 ans vers un handicap moteur significatif (marche avec une canne) ou évoluer progressivement sur 15 à 20 ans sans période de rémission. D'une manière générale, une femme conductrice avec des signes d'AMN a une forme évolutive de la maladie de moindre gravité que chez les hommes mais les douleurs sont plus fréquentes et plus sévères.

35% des hommes atteints d'AMN développent dans un second temps une atteinte cérébrale démyélinisante (voir ci-dessus). Ce risque est majeur entre 20 et 30 ans. Les femmes conductrices ne développent jamais d'atteinte cérébrale.

Insuffisance surrénale (maladie d'Addison)

Environ 70 % des patients atteints d'ALD finissent par développer à un moment de leur vie une insuffisance surrénale. Elle peut précéder (parfois pendant plusieurs dizaines d'années) ou survenir au cours d'une des formes de l'ALD. On peut la repérer à partir de l'âge de 3-4 ans par une pigmentation brune plus marquée au visage, au cou et au dos des mains, des cicatrices ou des plis de flexion des doigts, une fatigabilité accrue, des troubles digestifs, des nausées ou un manque d'appétit.

Chez les femmes conductrices avec des symptômes d'AMN, l'existence d'une insuffisance surrénale est rare.

Insuffisance testiculaire

Les hommes présentent souvent des signes biologiques d'insuffisance testiculaire sans signes cliniques. Les femmes conductrices ne présentent aucune anomalie de la fonction ovarienne.

L'ALD est due à une mutation du gène ABCD1 localisé sur le chromosome X (en Xq28). Ce gène, identifié en 1993 par les équipes du Pr Aubourg et du Pr Mandel, code pour la protéine ALDP, protéine du peroxysome appartenant à la famille des transporteurs ABC. Il semble que cette protéine importe les AGTLC ou leurs dérivés dans les peroxysomes où ils sont ensuite dégradés par oxydation.

On retrouve dans les fibroblastes de patients ALD un déficit d'oxydation des AGTLC mais aussi une augmentation de la transformation des acides gras à longue chaîne en AGTLC ce qui contribue probablement à la surcharge tissulaire en AGTLC.

La physiopathologie de l'atteinte périphérique, de l'atteinte cérébrale démyélinisante et de l'insuffisance surrénale reste inconnue. Bien que l'on suspecte un lien entre l'accumulation anormale d'AGTLC, la démyélinisation, l'insuffisance surrénalienne et la réaction inflammatoire, les mécanismes correspondants restent à élucider.

Diagnostic

Il repose sur le dosage des AGTLC dans le plasma. Cette mesure permet d'identifier 100 % des garçons ou hommes atteints et 80 à 95 % des femmes conductrices. Une femme peut donc être conductrice mais avoir des taux plasmatiques d'AGTLC normaux.

La recherche de mutation du gène ABCD1 ou l'étude de la protéine ALD n'est utile au diagnostic que pour identifier avec certitude les femmes à risque d'être conductrices.

Conseil génétique

Plus de 600 mutations différentes ont été identifiées. A quelques exceptions près, chaque famille ALD possède une mutation du gène ABCD1 qui lui est propre. Une consultation de génétique permettra d' :

  • Identifier des garçons encore asymptomatiques sur le plan neurologique et leur proposer une greffe de moelle osseuse à un stade précoce de la maladie. Cela nécessite de réaliser une IRM cérébrale tous les 6 mois à partir de 4 ans jusqu'à l'âge de 12 ans, et une fois par an ensuite jusqu'à l'âge de 45 ans;
  • Identifier des patients ALD avec insuffisance surrénale qui peut causer une mort subite
  • Identifier les femmes à risque d'être conductrices, et leur proposer la possibilité d'un diagnostic prénatal. Les femmes conductrices ont un risque de 50 % d'avoir un garçon atteint d'une des formes d'ALD et de 50 % d'avoir une fille conductrice comme elles.

Les hommes adultes atteints d'ALD ne transmettent pas la maladie à leurs fils, mais la transmettent systématiquement à leurs filles qui seront conductrices.

Greffe allogénique de moelle osseuse

C'est le seul traitement qui permet, lorsqu'il est effectué au tout début de la maladie, de stabiliser ou de faire régresser les lésions cérébrales de démyélinisation. Elle est inefficace et même néfaste à un stade tardif. La greffe n'est possible que si un donneur ou un sang de cordon compatible est trouvé. Cette procédure reste associée à une lourde mortalité : 15 à 20 %.

Traitement de l'adrénomyéloneuropathie

Il repose sur une prise en charge symptomatique : rééducation motrice active et passive, traitement des troubles urinaires, de la spasticité, de la douleur, de la fatigue.

Traitement de l'insuffisance surrénale

Le traitement extrêmement simple repose sur la prescription d'hydrocortisone, voire de fludrocortisone. Ce traitement oral quotidien est indispensable et ne doit jamais être arrêté.

Huile de Lorenzo

Ce régime diététique repose sur une restriction alimentaire en AGTLC et la prise d'huile enrichie en acide oléique et en acide érucique (« Huile de Lorenzo »). Il permet de normaliser en trois mois les taux plasmatiques d'AGTLC. Ce traitement n'a aucun effet dans les formes cérébrales d'ALD et d'AMN. Il pourrait réduire le risque de développer une atteinte cérébrale, s'il est administré avant l'âge de six ans.

Traitement des formes cérébrales à un stade évolué

Les traitements ne sont que palliatifs mais d'une importance cruciale pour améliorer la qualité de vie des enfants et des adultes atteints : lutte contre la douleur, la spasticité, traitement des complications orthopédiques, alimentation par sonde gastrique pour permettre un apport nutritionnel suffisant.

Prise en charge psychologique

Cette prise en charge doit concerner non seulement le patient, mais également les frères et sœurs des garçons atteints, les parents, le conjoint et bien souvent plusieurs membres de la même famille.